A vacina que usava células de ovários de rata

Isabel de Fátima Alvim Braga

O vírus sincicial respiratório (VSR) é a principal causa de bronquiolite e pneumonia em bebês no primeiro ano de vida. Quase todas as crianças são infectadas pelo VSR até os dois anos de idade. Na maioria dos casos a infecção é leve, mas em prematuros, bebês com menos de seis meses, crianças com cardiopatia ou doença pulmonar crônica e idosos o vírus pode causar doença grave, hospitalização e, em alguns casos, sequelas respiratórias de longo prazo. Não existe tratamento antiviral específico amplamente disponível para a maioria dos pacientes; o manejo é de suporte. Por décadas a prevenção se limitou a medidas de higiene e, em grupos de altíssimo risco, ao uso de anticorpos monoclonais de alto custo.

Em 2023 foi aprovada uma vacina recombinante contra o VSR, produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas. A vacina contém proteínas da forma pré-fusão do vírus e pode ser aplicada em gestantes (para proteger o bebê nos primeiros meses de vida por meio da passagem de anticorpos) e em idosos. Os estudos de registro mostraram redução de doença grave por VSR. Ao mesmo tempo, esses estudos apresentaram um desequilíbrio numérico de partos prematuros no grupo vacinado, não avaliaram desfechos de longo prazo sobre função ovariana e não responderam à pergunta sobre a possibilidade de reatividade cruzada com material residual das células de hamster. A vacina é uma ferramenta adicional. Ela não substitui as medidas que reduzem a prematuridade — o principal fator de risco para VSR grave em bebês.

O que a bula mostra — e o que os estudos em ratas não conseguem responder

A bula da vacina recombinante contra o VSR descreve os estudos clínicos realizados em seres humanos. Os dados de eficácia e segurança apresentados nas seções de estudos clínicos, advertências e reações adversas vêm de ensaios com gestantes e idosos. Não há, na bula, referência a estudos de toxicidade reprodutiva ou de carcinogenicidade feitos em ratas ou outros animais como base para as conclusões de segurança em mulheres. A avaliação regulatória se apoia nos ensaios em humanos.

Isso é relevante porque grande parte do conhecimento pré-clínico sobre mecanismos biológicos ainda depende de modelos animais, especialmente ratas. Esses modelos têm limitações importantes que impedem a extrapolação direta para a mulher:

• As ratas não têm ciclo menstrual. Elas têm ciclo estral, mais curto e com dinâmica hormonal diferente.
• A expectativa de vida média de uma rata de laboratório é de cerca de dois anos. Uma rata de um ano já corresponde, em termos relativos, a uma mulher na meia-idade ou além.
• Nos biotérios, o ciclo de claro e escuro é controlado por timer e por lâmpadas artificiais. Essa luz não tem a mesma intensidade nem o mesmo espectro da luz solar natural. Como a melatonina e outros ritmos hormonais dependem fortemente da luz, essa condição artificial altera o contexto fisiológico.
• A ração de laboratório é formulada e contém vitamina D adicionada em quantidades padronizadas. As ratas não dependem da exposição solar para obter vitamina D; elas a recebem pronta na comida. Em seres humanos, a maior parte da vitamina D vem da pele sob o sol, e essa exposição varia muito entre as pessoas.

Essas diferenças (ciclo hormonal, ritmo de envelhecimento, luz artificial e fonte controlada de vitamina D) fazem com que os resultados obtidos em ratas indiquem mecanismos possíveis, mas não possam ser automaticamente transferidos para a mulher. Quando a bula se baseia em estudos em humanos e não apresenta dados de longo prazo sobre função ovariana ou reatividade cruzada, a ausência de evidência de dano não equivale a evidência de ausência de dano. O que não foi medido permanece desconhecido.

A proteção mais eficiente contra o VSR grave continua sendo reduzir a prematuridade. Prematuros têm vias aéreas menores e sistema imunológico imaturo. Fatores de risco modificáveis de parto prematuro incluem infecções não tratadas, tabagismo, hipertensão, diabetes gestacional, intervalo curto entre gestações, estresse crônico e assistência pré-natal insuficiente. Intervenções que reduzem esses fatores diminuem o número de bebês vulneráveis ao VSR grave. A vacina é uma ferramenta adicional; ela não substitui essas medidas.

De onde vêm as células usadas na produção

A vacina recombinante contra o vírus sincicial respiratório (VSR) aprovada para gestantes e idosos é produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO – Chinese Hamster Ovary). Essas células foram isoladas pela primeira vez na década de 1950 a partir de um hamster chinês (Cricetulus griseus). Desde então, foram adaptadas e geneticamente modificadas para crescer em cultura e produzir proteínas de interesse. Elas são cultivadas em meio definido, sem soro animal, e as proteínas do antígeno são purificadas por cromatografia e filtração. A bula informa que cada dose pode conter quantidades residuais de proteínas da célula hospedeira (até 0,1 % do peso) e de DNA da célula hospedeira (menos de 0,4 ng por miligrama de proteína).

As células CHO são usadas porque conseguem fazer modificações nas proteínas (como adicionar açúcares) de forma parecida com as células humanas. Ainda assim, são células de roedor. O produto final pode carregar traços de material celular de hamster. Isso não torna a vacina automaticamente perigosa, segundo as agências reguladoras, mas significa que o organismo humano está sendo exposto a proteínas e fragmentos de DNA de uma espécie diferente. Não se sabe, com dados de longo prazo, se esses resíduos podem gerar resposta imunológica residual ou reatividade cruzada com estruturas humanas que tenham alguma semelhança molecular.

As células usadas para fabricar a vacina recombinante contra o VSR vêm do ovário de um hamster chinês. Elas são cultivadas em laboratório e geneticamente modificadas para produzir a proteína do vírus. Na vacina final não entram células vivas; entra a proteína purificada do vírus junto com quantidades muito pequenas de restos de proteínas e de DNA dessas células de hamster. Isso levanta perguntas que ainda não foram respondidas em estudos de longo prazo: até que ponto esses restos de células de hamster podem continuar sendo “vistos” pelo sistema imunológico da pessoa vacinada? Até que ponto o MHC do hamster (as moléculas que as células usam para mostrar pedaços de proteína ao sistema imunológico) pode estimular alguma resposta no ser humano?

E até que ponto os antígenos de superfície dessas células estão realmente “desligados” ou ainda podem ser reconhecidos? A bula informa que existem resíduos de proteínas e DNA da célula hospedeira, mas não existem estudos publicados que tenham acompanhado mulheres vacinadas por anos medindo função ovariana, reserva de óvulos ou idade da menopausa. A ausência de evidência de que esses resíduos causem problema não significa que o problema não exista. Quando algo não é medido, não se pode afirmar que não aconteceu. A possibilidade de reatividade cruzada entre proteínas de ovário de hamster e estruturas do ovário humano permanece aberta porque simplesmente não foi investigada com o tempo e o detalhamento necessários.

Ausência de evidência não é evidência de ausência

Não existem estudos publicados que tenham avaliado se essa vacina induz imunidade cruzada capaz de afetar o ovário humano ou de precipitar menopausa precoce. Os ensaios clínicos de registro acompanharam as participantes por períodos limitados e não mediram função ovariana, reserva folicular ou idade da menopausa. A ausência de evidência de dano não é a mesma coisa que evidência de que o dano não existe. Quando um desfecho não é medido, não se pode afirmar que ele não ocorreu. A possibilidade teórica de reatividade cruzada com tecidos humanos permanece aberta porque simplesmente não foi investigada em escala e em tempo suficientes.

O antígeno da vacina é produzido em células de ovário de hamster chinês (CHO). Essas células vêm de um órgão reprodutivo de roedor. Durante a produção, proteínas e fragmentos de DNA da célula hospedeira podem permanecer em quantidades residuais no produto final. Quando uma pessoa recebe a vacina, o sistema imunológico é exposto não apenas à proteína do vírus, mas também a esses resíduos de células de ovário de hamster.

Em teoria, anticorpos gerados contra proteínas de ovário de hamster poderiam reconhecer estruturas semelhantes presentes no ovário humano, se houver semelhança molecular suficiente entre elas. Esse fenômeno se chama reatividade cruzada. Não há dados clínicos que mostrem que isso acontece com essa vacina, mas também não há dados que mostrem que não acontece, porque a função ovariana não foi acompanhada ao longo dos anos após a vacinação. Colocar material derivado de células de órgão reprodutivo de outra espécie no organismo humano abre essa pergunta. A resposta só virá de estudos que meçam de fato a reserva ovariana, os níveis hormonais e a idade da menopausa em mulheres vacinadas — algo que ainda não foi feito.

O desequilíbrio de prematuridade nos estudos

Nos estudos de fase 3 feitos com gestantes (o principal foi chamado MATISSE), nasceu um pouco mais de bebês prematuros no grupo que recebeu a vacina do que no grupo que recebeu placebo. Os números foram 5,7 % de prematuros no grupo vacinado e 4,7 % no grupo placebo. A diferença é de cerca de 1 ponto percentual. Estatisticamente ela não foi significativa — ou seja, ainda pode ter sido obra do acaso. Mesmo assim, as agências reguladoras (FDA nos Estados Unidos e outras) acharam o sinal importante o suficiente para não ignorar. Por isso, a vacina só foi liberada para ser aplicada entre 32 e 36 semanas de gestação, e não mais cedo. A bula deixa claro que os dados disponíveis não permitem dizer com certeza se a vacina aumenta ou não o risco de parto prematuro.

O desenho do estudo também tem uma limitação importante. Para entrar no ensaio, as gestantes precisavam ter gravidez de baixo risco: gravidez única, sem complicações importantes e, em geral, sem histórico recente de partos prematuros. Mulheres que já tinham tido bebês prematuros ou que apresentavam fatores de risco elevados para prematuridade foram, em grande parte, excluídas ou pouco representadas.

Isso cria um problema de interpretação. A prematuridade é, ao mesmo tempo, o principal fator de risco para que um bebê desenvolva VSR grave (bronquiolite que leva à internação, oxigênio, UTI ou sequelas). Quanto mais cedo o bebê nasce, maiores são as chances de o vírus causar doença grave. Ao reduzir a participação de mulheres com maior chance de ter um parto prematuro, o estudo ficou com menos poder para detectar se a vacina aumentaria ainda mais esse risco exatamente no grupo que mais precisaria de proteção. Em outras palavras: o estudo foi feito principalmente em mulheres que já tinham menor probabilidade de ter um bebê prematuro. Por isso, ele não consegue responder com força à pergunta “essa vacina aumenta o risco de prematuridade nas mulheres que já têm risco elevado?”.

Isso não prova que a vacina causa prematuridade. Também não prova que ela é segura para todas as gestantes de alto risco. Significa apenas que o estudo, do jeito que foi desenhado, não foi capaz de responder bem essa pergunta no subgrupo em que a resposta mais importa. A própria bula reconhece essa incerteza. Estudos de mundo real feitos depois da aprovação, em hospitais, não encontraram aumento claro de prematuridade, mas eles também têm limitações e não substituem um ensaio controlado desenhado especificamente para essa pergunta.

Por isso, reduzir os fatores de risco de prematuridade (infecções não tratadas, tabagismo, hipertensão, diabetes gestacional, intervalo curto entre gestações, estresse e assistência pré-natal insuficiente) continua sendo a medida mais eficiente para diminuir internações e sequelas por VSR grave.

Fatores de risco de prematuridade e a prevenção do VSR grave

A forma mais eficiente de reduzir internações, sequelas e mortes por VSR grave em bebês continua sendo reduzir a prematuridade. Prematuros têm vias aéreas menores, sistema imunológico imaturo e maior chance de desenvolver bronquiolite grave e sequelas respiratórias. Os principais fatores de risco modificáveis de parto prematuro incluem:

• Infecções urinárias e genitais não tratadas

• Tabagismo e exposição ao fumo

• Hipertensão e pré-eclâmpsia não controladas

• Diabetes gestacional mal controlado

• Intervalo curto entre gestações

• Estresse crônico, violência e baixa assistência pré-natal

• Baixo ganho de peso ou desnutrição materna

Intervenções que reduzem esses fatores (pré-natal adequado, tratamento de infecções, cessação do tabagismo, controle da pressão e do açúcar) diminuem a taxa de prematuridade e, com isso, diminuem a carga de VSR grave. Uma vacina que protege o bebê por alguns meses seria uma ferramenta adicional caso os riscos valessem à pena. Ela não substitui as medidas que reduzem o número de bebês que nascem prematuros e, portanto, vulneráveis.

Conclusão

A vacina recombinante contra o VSR produzida em células CHO de hamster chinês mostrou eficácia contra doença grave por VSR em lactentes e idosos, mas os estudos foram metodologicamente limitados.

Ao mesmo tempo, ela carrega resíduos de material celular de roedor, apresentou desequilíbrio numérico de prematuridade nos estudos de gestantes e não foi avaliada em longo prazo quanto a função ovariana ou reatividade cruzada.

A ausência de evidência de dano nesses pontos não é evidência de ausência de dano. Reduzir os fatores de risco de prematuridade continua sendo a medida mais eficiente para diminuir internações, sequelas e mortes por VSR grave. A comunicação clara sobre o que foi e o que não foi estudado é parte da decisão informada.

Referências

Kampmann B et al. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. N Engl J Med. 2023.

FDA. Clinical Review Memorandum – Abrysvo.

CDC. GRADE: Pfizer Maternal RSV Vaccine.

EMA. Abrysvo Assessment Report.

Bula do produto (prescribing information).