(Bruno Graf. Fonte: acervo da família Graf. Uso autorizado)
Isabel de Fátima Alvim Braga
No dia 14 de agosto de 2021, Bruno Oscar Graf, advogado de 28 anos, saudável, filho de Arlene Ferrari Graf, tomou a primeira dose da vacina AstraZeneca no Parque Vila Germânica, em Blumenau. Doze dias depois estava morto. A causa imediata foi um AVC hemorrágico.
A causa que a família teve de ir buscar — porque o hospital chegou a suspeitar de dengue e o exame que fecha o diagnóstico não estava no SUS — chama-se síndrome de trombose com trombocitopenia, a STT. Quando o laboratório encontra o anticorpo que a define, o nome é VITT.
Cinco meses antes da agulha no braço do Bruno, dezenas de países europeus já tinham parado ou restringido essa mesma vacina por causa de coágulos. O Brasil não parou. Este texto não faz campanha. Registra o que já estava publicado, o que o Estado brasileiro sabia e o que a mãe precisou pagar para provar.
O papel que a família autorizou publicar
O resultado abaixo foi fornecido e autorizado pela família Graf. É o laudo de anti-heparina PF4, anticorpo, método enzimaimunoensaio (ELISA), material plasma com citrato. Resultado: positivo. Referência do laboratório: negativo se a densidade óptica for menor ou igual a 0,4; positivo se for maior que 0,4.
(Laudo de anti-PF4 de Bruno Oscar Graf. Acervo da família, uso autorizado.)
Não é teste de alergia. É o exame que procura um anticorpo contra o fator plaquetário 4. Quando esse anticorpo aparece depois de uma vacina de vetor de adenovírus, ele agrega plaquetas, consome plaquetas e forma trombos em lugares atípicos — muitas vezes nos seios venosos do cérebro. O cérebro sangra. A dor de cabeça vira hemorragia.
Em linguagem para leigos: o sangue coalha onde não deveria e falta plaquetas para estancar o sangramento. Por isso o AVC do Bruno foi hemorrágico. Por isso a hipótese dengue era insuficiente.
O alerta saiu na Lancet em 2020 — antes da campanha
Em 19 de outubro de 2020, meses antes de qualquer dose de AstraZeneca no braço de um brasileiro, a revista The Lancet publicou a carta “Use of adenovirus type-5 vectored vaccines: a cautionary tale” — “Uso de vacinas com vetor de adenovírus tipo 5: um conto cautelar”.
Os autores são Susan P. Buchbinder, M. Juliana McElrath, Carl Dieffenbach e Lawrence Corey (Lancet, 2020; 396: e68-e69. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32156-5).O texto não falava ainda da VITT. Falava de outra coisa que a plataforma de adenovírus já tinha deixado no histórico: nos ensaios Step e Phambili de vacina de HIV com vetor Ad5, homens vacinados tiveram risco aumentado de adquirir HIV-1.
Os autores escreveram que estavam preocupados com o uso do mesmo tipo de vetor contra o SARS-CoV-2 e pediram avaliação de segurança e consentimento informado que refletisse a literatura. Título da peça: conto cautelar. Data: outubro de 2020.
A AstraZeneca usa um adenovírus de chimpanzé (ChAdOx1), não o Ad5 humano daquelas vacinas de HIV. A carta, ainda assim, é o registro público de que a plataforma de adenovírus não chegou à pandemia como tecnologia sem antecedente. Chegou com aviso publicado no periódico médico mais lido do mundo.
Europa parou em março. O Brasil aplicou em agosto
Em 11 de março de 2021 a Dinamarca suspendeu a AstraZeneca depois de trombose e morte. Noruega e Islândia seguiram. Em 15 de março, Alemanha, França e Itália interromperam as aplicações. Em 30 de março a Alemanha restringiu o imunizante a pessoas com 60 anos ou mais. O Reino Unido passou a preferir outra vacina para menores de 30. Em 14 de abril a Dinamarca abandonou a AstraZeneca de vez.No mesmo período, o Brasil fez o contrário.
Em 7 de abril de 2021 a Anvisa, no Comunicado GGMON 004/2021, pediu mudança de bula, registrou 47 suspeitas de tromboembolismo no VigiMed — uma com plaquetopenia — e escreveu que a causalidade “ainda não estava estabelecida”.
Em 8 de abril a Reuters noticiou que Brasil e México não limitariam a vacina. Em 24 de junho, Comunicado GGMON 006/2021: a Anvisa já usava o nome TTS e dizia que diagnóstico e tratamento precoces eram essenciais. Restringiu gestantes. Não restringiu o homem de 28 anos.
Bruno tomou a primeira dose em 14 de agosto de 2021. Tinha a idade que a Alemanha, desde março, recusava para essa vacina. O Ministério da Saúde só recomendou, na Nota Técnica nº 393/2022, de 27 de dezembro de 2022, que menores de 40 anos recebessem preferencialmente plataforma que não fosse de vetor viral. A Gazeta do Povo calculou: 600 dias depois da restrição britânica a menores de 30.
O que a Universidade Goethe descreveu
Em 26 de maio de 2021 o Valor Econômico repercutiu, via Financial Times, o trabalho do professor Rolf Marschalek, do Instituto de Biologia Farmacêutica da Universidade Goethe, em Frankfurt. A matéria saiu com o título “Cientistas dizem ter desvendado causa de coágulos em vacinas contra a covid-19”.
Marschalek sustentou que o problema está no vetor de adenovírus das vacinas AstraZeneca/Oxford e Janssen. Esse vetor leva o gene da proteína spike ao núcleo da célula, e não ao citosol — o líquido onde o coronavírus, que é um vírus de RNA, normalmente fabrica proteína. No núcleo, a sequência da spike — que a natureza não otimizou para ser lida ali — sofre splicing: pedaços do gene se juntam ou se separam. Surgem versões mutantes da proteína, incapazes de se prender à membrana da célula. Essas versões solúveis são secretadas e, na hipótese do grupo, disparam a cascata que termina em coágulo.
O professor Johannes Oldenburg, da Universidade de Bonn, ressalvou na mesma cobertura que a hipótese ainda precisava de prova experimental ligando o splicing da spike à reação adversa. Jonathan Ball, virologista molecular da Universidade de Nottingham, disse à Bloomberg que os dados mostravam a produção da spike truncada, mas não fechavam o nexo com a coagulação.
Marschalek apresentou o material ao Instituto Paul-Ehrlich, o regulador alemão de vacinas. A Johnson & Johnson, segundo o próprio Marschalek, procurou o laboratório para discutir como redesenhar a sequência e reduzir o splicing.
A hipótese de Frankfurt não substitui o mecanismo imunológico descrito semanas antes. Em março de 2021, Andreas Greinacher, da Universitätsmedizin Greifswald, e Sabine Eichinger, da Universidade de Medicina de Viena, mostraram no New England Journal of Medicine que os doentes tinham anticorpos ativadores de plaquetas contra o PF4 — o mesmo alvo do laudo do Bruno. Três laboratórios alemães trabalharam o enigma ao mesmo tempo: Greifswald (anticorpo), Ulm e Frankfurt (vetor e splicing). O ELISA do Bruno fala a língua de Greinacher. A plataforma que o Brasil insistiu em aplicar num jovem de 28 anos é a língua de Marschalek.
O Ministério nomeou o exame e confessou que o SUS não o tinha
Em 20 de agosto de 2021 — seis dias depois da dose do Bruno, seis dias antes da morte — o Programa Nacional de Imunizações publicou a Nota Técnica nº 933/2021-CGPNI/DEIDT/SVS/MS.
Frase oficial:
A nota pedia notificação no e-SUS Notifica, coleta em tubo de citrato e envio ao Hemorio, no Rio. Pedia tratamento sem esperar o laudo: imunoglobulina na veia, anticoagulante sem heparina.
Bruno foi internado no dia 23. No dia 24 o cérebro sangrou. O ELISA positivo não saiu da fila do SUS. Saiu do bolso da mãe.Sem o ELISA, o atestado vira “AVC hemorrágico”.
O Sistema de Informações sobre Mortalidade registra o que o médico escreveu. A notificação de evento adverso pode morrer como coincidência temporal. Com o ELISA, o caso entra na definição que o próprio Ministério copiou da literatura.
A Diretoria de Vigilância Epidemiológica de Santa Catarina reconheceu o óbito do homem de 28 anos, de Blumenau, como trombose de sistema nervoso central com plaquetopenia associada à AstraZeneca.
Em 2022, artigo na revista Vaccine descreveu 39 casos suspeitos de VITT no Brasil, com dados do PNI e da Fiocruz: 36 após AstraZeneca, maioria na primeira dose, idade mediana de 41 anos, sistema nervoso central em 21 dos 39, mortalidade de 51% — mais alta com sangramento dentro da cabeça (Vaccine, 2022; 40: 4788-4795). O retrato é o retrato do Bruno.
A chance que se perde no corredorA doutrina da perda de uma chance não exige prova de que Bruno teria sobrevivido. Exige prova de que existia uma chance séria e que ela foi retirada.Uma chance era não receber aquela plataforma naquela idade. Em março a Alemanha já recusava a AstraZeneca a quem tinha menos de 60.
Em abril o Reino Unido já desviava menores de 30. Em maio Marschalek já descrevia o vetor no núcleo. Em junho a Anvisa já nomeava a TTS. Em agosto o Brasil ainda punha a primeira dose no braço de um advogado de 28 anos.
O quadro de Bruno foi: vacina recente, dor de cabeça, plaquetas baixas: o caminho da nota 933. A conduta correta? Imagem dos seios da dura-máter, D-dímero, imunoglobulina, sem heparina. Com o sangramento instalado a mortalidade é alta. Antes do sangramento, o tempo conta.
Outra chance é a da memória. Sem o laudo que a família autorizou reproduzir aqui, Bruno seria mais um AVC de jovem. Com o laudo, há nome, data, método e resultado. Positivo.
Obrigada
Obrigada, Bruno Graf, porque o seu caso impede que se diga que “não havia o que saber”.
Havia a Lancet de outubro de 2020 pedindo cautela com vetor de adenovírus. Havia a suspensão dinamarquesa de 11 de março de 2021.
Havia Greinacher em Greifswald e Eichinger em Viena descrevendo o anti-PF4. Havia Marschalek em Frankfurt descrevendo o splicing no núcleo.
Havia a Anvisa em junho falando em diagnóstico precoce.
Havia a Nota 933 confessando que o ELISA não estava no SUS.
O que não havia era a restrição etária que a Europa já tinha feito. O que não havia era o exame na prateleira do hospital de Blumenau. O que não havia era o consentimento que dissesse, em português claro, o nome da síndrome.
Arlene Ferrari Graf autorizou o uso desta imagem e autorizou o texto na forma como está. Se mudar de ideia e quiser falar, o espaço é dela — não o de explicar a morte do filho outra vez, e sim o de perguntar por que um homem de 28 anos recebeu em agosto a vacina que a Alemanha, desde março, recusava a quem tinha menos de 60.
Referências
1. Buchbinder SP, McElrath MJ, Dieffenbach C, Corey L. Use of adenovirus type-5 vectored vaccines: a cautionary tale. The Lancet. 2020;396(10260):e68-e69. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32156-5. Publicado em 19 de outubro de 2020.
2. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med. 2021;384:2092-2101. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840.
3. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE et al. Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med. 2021;384:2124-2130. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882.
4. Marschalek R et al. Universidade Goethe de Frankfurt. Hipótese do splicing da proteína spike no núcleo celular após vacinas de vetor adenoviral. Cobertura: Financial Times, 26 maio 2021; Valor Econômico, “Cientistas dizem ter desvendado causa de coágulos em vacinas contra a covid-19”, 26 maio 2021.
5. Oldenburg J. Comentário à hipótese de Marschalek. Universidade de Bonn. Valor Econômico / Financial Times, 26 maio 2021.
6. Anvisa. Comunicado GGMON 004/2021. Alteração de bula da vacina Oxford/AstraZeneca/Fiocruz. 7 de abril de 2021.
7. Anvisa. Comunicado GGMON 006/2021. Alerta sobre TTS associada a vacinas de adenovírus (AstraZeneca/Fiocruz e Janssen). 24 de junho de 2021.
8. Ministério da Saúde. Nota Técnica nº 441/2021-CGPNI/DEIDT/SVS/MS. Investigação e manejo da Síndrome de Trombose e Trombocitopenia.
9. Ministério da Saúde. Nota Técnica nº 933/2021-CGPNI/DEIDT/SVS/MS. 20 de agosto de 2021. ELISA anti-PF4 como padrão-ouro; indisponibilidade no SUS.
10. Ministério da Saúde. Nota Técnica nº 393/2022. 27 de dezembro de 2022. Recomendação de plataforma não viral para menores de 40 anos.
11. Reuters. Mexico, Brazil will not limit AstraZeneca vaccine after UK blood clot warning. 7-8 de abril de 2021.
12. Associated Press / BBC. Alemanha restringe AstraZeneca a maiores de 60 anos. 30-31 de março de 2021.
13. G1. Entenda a suspensão temporária da vacina de Oxford em alguns países europeus. 11-16 de março de 2021.
14. Diretoria de Vigilância Epidemiológica de Santa Catarina. Boletim epidemiológico reconhecendo o óbito de Bruno Oscar Graf como STT associada à AstraZeneca. 2021.
15. Bio-Manguinhos/Fiocruz e PNI/MS. Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia after COVID-19 vaccination: Description of a series of 39 cases in Brazil. Vaccine. 2022;40(33):4788-4795. DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.06.014.
16. Gazeta do Povo. AstraZeneca: Brasil só seguiu britânicos em contraindicar 600 dias depois. 16 de abril de 2023.
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